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Phase 2 study of the lenalidomide and azacitidine combination in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes

雑誌名

Blood blood-2012-06-434639;published ahead of print August22,2012,

背景

LenalidomideとAzacitidineの併用療法
多施設、single arm、open-label studyであり、
Phase1study(May,2005-MAY,2008)ですでにこの併用療法で骨髄微小環境改善と細胞制御効果とが観察されており、phase2study(March、2009-April,2011)でさらにこの併用療法の安全性について検証した。

方法

1)薬剤、投与方法
azacitidine (75mg/m2/d x 5 days)
lenalidomide (10mg/d x 21 days (28-day cycle)
4cyclesと7cyclesのtherapy後、2006IWG-MDSの基準に沿って評価した。
CRやPR後にrelapseしたり、副作用が強い場合、疾患の憎悪の場合には併用療法を中止した。
CRのすべての患者は7cyclesの併用療法後、azacitidineの単独療法を反応が消失するまで、あるいは死亡するまで継続した。

2)対象患者
IPSSカテゴリーおよびWHO分類
MDS IPSS categories
Intermediate-1   (n=5),
Intermediate-2   (n=20),
High        (n=11)
WHO
RA      (n=2)
CMML-2    (n=3)
RAEB-1        (n=10)
RAEB-2.    (n=21)

Phase1studyが18名、Phase2studyが18名の計36名について検索した。

3)DNA解析
Single Nucleotide Polymorphism Array-based (SNP-A) Karyotypingと以下のcoding exonについてのdirect sequencingを施行した。
TET2 (all exons), DNMT3A (exons 18-23), IDH1 (exon4), IDH2 (exon 4), SF3B1 (exons 13-16), CBL (Exon 8-9), NRAS ( exon 1-2), KRAS (exon 1-2), EXZH2(exon 18-19), U2AF1(exon 2 and 6), SRSF2 (exon 1) and P53 (all exons). 
更に JAK2V617F mutationのscreeningも行った。

4)安全性確認
NCI-CTC(National Cancer Institute-Common Toxocity Criteria)に基づいて、治療開始からの4wから始め、7-cycleの時点までで観察した。

結果

1)平均年齢は68 歳 (range 47-78) 、MDS診断からは平均7週(range2-107w)、追跡期間12ヶ月 (range 3-55)であった。
初期反応が認められるまでには、平均3.7ヶ月 (range, 1.4-7.4)かかった。

2)CRが16名 (44%)  平均 CR 期間17ヶ月 (range, 3-39+); CRの定義は骨髄でのblastが5%以下とした。  
血液学的改善10名 (28%);赤血球系 3名(30%)、白血球系 3名(30%)血小板系 4名(40%)に認めた。

3)CRの患者では平均overall survivalが 37+ヶ月 (range, 7-55+),
これに対し全患者では13.6ヶ月 (range, 3-55)であった。

4)Grade 3/4 のnon-hematologic adverse events

febrile neutropenia (22% of patients),
other infection(11%),
pulmonary (11%),
cardiac (11%),
constitutional (11%),
dermatologic (11%).

studyでは最初の8wでANC減少が35%に、PLAT減少が 14.6%に生じた。そのため、Cycle2の遅れは10名であり、7.5日間遅れた。8名でlenalidomideの減量が必要であった。

5)DNA分析が施行できたのは19名であり、2名がdel(5q)異常を示し、normal karyotype9名、complex karyotype異常もあり、Table 5にその詳細を示した。
染色体異常のあった10名のうち3名で正常化がみられ、これらの患者はCRとなり
IPSS cytogenetic risk groupingでintermediate karyotypeの患者は93%がCRを認めた。

結語

ここではhigh risk MDS患者群もlower riskから移行した患者も含まれている可能性があり、この2種薬剤のsynergisticな効果を期待できるという理論から、studyが組まれた。
好中球減少と血小板減少は平均すると25%に見られ,grade3-4の非血液学的毒性は各々の薬剤でみられる割合と同等であった。Over all response rateは67%でCRが44%であった。

一言

併用療法の安全性と有効性が一定程度示されたが、症例数が少なく今後の症例数の集積が待たれる。