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ponatinib in refractory philadelphia chromosome-positive leukemia

雑誌名

The NEW ENGLAND JOURNAL  of MEDICINE 2012;367:2075-88

目的

ponatinibのフィラデルフィア染色体陽性白血病に対するphase1試験 至適用量探索と安全性

スタディデザイン

phaseⅠ

参加人数

81

方法

最大耐容量決定のために2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、45mg、60mgと投与

適応患者

標準治療に抵抗性、不耐容であった、もしくは再発をきたした18歳以上のフィラデルフィア染色体陽性白血病患者、PS<2、肝機能、腎機能、心機能が適切である患者

primary endpoint

最大耐容量決定

secondary endpoint

安全性、抗腫瘍効果、pharmacokinetics,pharmacodynamics, pharmacogenomic markers

follow-up期間

平均56週間

結果

◎primary endpoint: 容量規制毒性はリパーゼ、アミラーゼの上昇と膵炎。60mgでは6人に容量規制毒性
◎secondary endpoint:
(1)主な副作用は膵炎の他、肝機能障害、皮膚障害。膵炎は容量と関係があり、比較的早期に出現するか    自然に改善し再チャレンジもできる。grade3,4の骨髄抑制もみられる。
(2)容量設定は45mgが推奨された。
(3)慢性期のCMLでは98%に血液学的寛解、72%にmajor cytohenetic response(MCR), 44%にmajor       morecular response(MMR), これまでimatinib,dasatinib,nilotinib耐性に対しても効果があり、さらに    T315Iがあっても92%MCR, 67%のMMRがえられている点が大きい。


結論

ponatinibはこれまでのチロシンキナーゼ阻害剤に耐性、不耐容であるフィラデルフィア染色体陽性白血病にも(特にT315I 転座があっても)非常に活性のある薬剤である。

コメント

今後の第2相試験の結果が非常に待たれる。T315Iは様々な薬剤に効果が乏しく、新しい治療として本薬剤が有望である。