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AMLで変異が認められる遺伝子

■AMLで変異が認められる遺伝子
(1)Class I遺伝子  細胞の生存、増殖を促進する:FLT3,KIT,N-RAS,
(2)Class II遺伝子 造血細胞の分化、自己複製に関与する:NPM1,CEBPA、RUNX1
変異
 NPM1は核と細胞質の間の分子シャペロンとして働くタンパク質をコードしている。性塵AML25-30%
   にNPM1が細胞質に異所性に局在し、これに伴いエキソン12内の点変異がみられる。正常核型のAMLのほ
   うがNPM1変異の頻度は高く、FLT3-ITD変異も伴い安い。正常核型でNPM1が認められてもFLT3-ITD変
   異がなければ予後良好。
(3)エピゲノム制御因子の遺伝子異常 TET2,IDH1/2、DNMT3A DNAのメチル化、ヒストン修飾に
         関係する
(4)コヒーチン関連分子 細胞分裂に関わる RAD21、STAG2など
(5)RNAスプライシング SF3B1、SRSF2 U2AF1 
(6)クロマチン修飾 MLL DOT1L、EZH2

■AML発症におけるクローン性進化:AMLの進展には複数の遺伝子変異が必要である。
HSPC ⇒ initiating クローン ⇒ founding クローン ⇒サブクローン1 
                             ⇒サブクローン2 

白血病が発症する前に、それに関わる造血幹細胞には年齢に応じてすでに遺伝子変異が存在している。そこにまずinitiation mutation(DNMT3, NPM1,IDH1,TET2)などがおきて、クローンが拡大する。これだけではすぐに白血病の発症にはならない。そこに細胞増殖に関するdriver mutation(FLT3,RASなど)が加わることでさらにクローンが増大しfoundingクローンとなる。さらにそこに遺伝子変異を獲得してサブクローンが出現する。

■AML再発時のクローン変化
 2つのパターンが考えられている。
(1)治療後も残存したfounding クローンに新たなへにが加わり再発時に主なクローンとなる。
(2)治療抵抗性のサブクローンが新たな変異を獲得し再発クローンとなる。

出典:血液フロンテイア Vol.24,No6,2014 53-59