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AMLで変異が認められる遺伝子

AMLで変異が認められる遺伝子

(1)Class I遺伝子  細胞の生存、増殖を促進する:FLT3,KIT,N-RAS,
(2)Class II遺伝子 造血細胞の分化、自己複製に関与する:NPM1,CEBPA、RUNX1変異
         NPM1は核と細胞質の間の分子シャペロンとして働くタンパク質をコードしている。成人AMLの25-30%に
         NPM1が細胞質に異所性に局在し、これに伴いエキソン12内の点変異がみられる。正常核型のAMLのほうが
         NPM1変異の頻度は高く、FLT3-ITD変異も伴い安い。正常核型でNPM1が認められてもFLT3-ITD変異が
         なければ予後良好。
(3)エピゲノム制御因子の遺伝子異常 TET2,IDH1/2、DNMT3A DNAのメチル化、ヒストン修飾に関係する(4)コヒーチン関連分子 細胞分裂に関わる RAD21、STAG2など
(5)RNAスプライシング SF3B1、SRSF2 U2AF1 
(6)クロマチン修飾 MLL DOT1L、EZH2

ML発症におけるクローン性進化:AMLの進展には複数の遺伝子変異が必要である。

HSPC ⇒ initiating クローン ⇒ founding クローン    ⇒サブクローン1 
                             ⇒サブクローン2 

白血病が発症する前に、それに関わる造血幹細胞には年齢に応じてすでに遺伝子変異が存在している。そこにまずinitiation mutation(DNMT3, NPM1,IDH1,TET2)などがおきて、クローンが拡大する。これだけではすぐに白血病の発症にはならない。そこに細胞増殖に関するdriver mutation(FLT3,RASなど)が加わることでさらにクローンが増大し、foundingクローンとなる。さらにそこに遺伝子変異を獲得してサブクローンが出現する。

AML再発時のクローン変化

2つのパターンが考えられている。
(1)治療後も残存したfoundingクローンに新たな変異が加わり、再生時に主なクローンとなる。
(2)治療抵抗性のサブクローンが新たな変異を獲得し、再発クローンとなる。

出典:血液フロンティア Vol.24,No6,2014 53-59